Silvia Vernotico
È un freddo pomeriggio del 1758 nell'Oxfordshire, in Inghilterra. Il reverendo Edward Stone, pastore della Chiesa d'Inghilterra e appassionato di botanica, passeggia tra i salici bianchi lungo le sponde acquitrinose vicino a Chipping Norton. In quegli anni l'Europa è falciata dalle febbri malariche e l'unico rimedio noto è la costosissima corteccia di china, importata dalle colonie sudamericane dal Perù.
Secondo le teorie naturalistiche dell'epoca, si credeva che la Natura nascondesse sempre la cura vicino a dove nasce il male. Se quel legno amaro vive lungo le sponde umide e putride dove proliferano le febbri, forse nasconde una medicina identica alla China.
Mentre cammina, Stone stacca un pezzo di corteccia di salice e la assaggia. Il sapore è terribile: aspro e amaro.
Stone fa essiccare un chilogrammo di corteccia, la riduce in polvere e la somministra per cinque anni a oltre 50 dei suoi parrocchiani devastati dai brividi e febbri. Funziona. Nel 1763, scrive una celebre lettera alla Royal Society di Londra [1][2]. Non sa che la sua scoperta aveva appena aperto la strada all'isolamento del suo principio attivo, la salicina, da parte dei chimici del primo Ottocento.
Facciamo un salto di un secolo. Nel 1897, a Elberfeld, Germania, le ciminiere della Friedrich Bayer & Co. sfornano coloranti industriali per tessuti, ma l'azienda ha capito che la vera miniera d'oro del futuro sono i farmaci di sintesi per il corpo umano. In uno dei laboratori dell'azienda ci sono tre uomini: Felix Hoffmann, giovane e silenzioso chimico da banco; Arthur Eichengrün, geniale chimico di origini ebraiche a capo della ricerca di nuovi farmaci; Heinrich Dreser, medico farmacologo e potente direttore del laboratorio farmacologico di tutta la Bayer.
Hoffmann è tormentato da un dramma familiare che secondo il racconto più diffuso, vede suo padre torturato giorno e notte da una grave artrite reumatoide [3]. All'epoca l'unico analgesico economico sul mercato è l'acido salicilico puro, già sintetizzato industrialmente negli anni precedenti. Ma è un'arma a doppio taglio: lenisce l'artrite, ma è così corrosivamente acida e bruciante che il padre di Hoffmann vomita di continuo e soffre di ulcere devastanti allo stomaco.
"Dobbiamo togliere quel sapore acido e la capacità corrosiva senza perdere l'effetto sul dolore", concorda il team scientifico.
L'acido salicilico è un piccolo anello di sei atomi di carbonio ornato da due funzioni chimiche: una porta il gruppo acido carbossilico (–COOH), l'altra mostra un gruppo ossidrile fenolico (–OH). È soprattutto quel gruppo ossidrile libero, secondo la spiegazione dell'epoca, a lacerare e irritare le mucose dello stomaco. (Solo negli anni Settanta del Novecento si capirà che la scarsa tollerabilità gastrica della molecola ha anche una causa più profonda e sistemica, legata al blocco delle prostaglandine: ma l'intuizione di "mascherare" il gruppo ossidrile si rivelerà comunque quella giusta.)
Il 10 agosto 1897, data che troviamo scritta di suo pugno sul quaderno di laboratorio [3][4], Hoffmann compie quel miracolo che da tanto aspettava. Fa reagire l'acido salicilico con una molecola chiamata anidride acetica. La reazione chimica, chiamata acetilazione, funziona come un guanto di protezione, ovvero va ad agganciare un piccolo "cappuccio" (il gruppo acetile) proprio sopra il gruppo ossidrile fenolico. Solo mezzo secolo più tardi, nel 1949, Arthur Eichengrün racconterà, in un articolo scritto poche settimane prima di morire, di aver diretto lui stesso quell'esperimento, con Hoffmann che eseguiva le istruzioni senza conoscerne lo scopo. È una versione a lungo osteggiata da Bayer, che ha sempre sostenuto i due chimici come colleghi di pari grado. Solo studi storici più recenti, a partire da quello del farmacologo Walter Sneader, pubblicato sul British Medical Journal nel 2000, la ritengono oggi plausibile [3].
Il risultato è l'acido acetilsalicilico, una molecola molto meno acida al contatto con la bocca e con lo stomaco. Una volta assorbito nell'intestino, gli enzimi del sangue e del fegato, le esterasi, "strappano via" il cappuccio acetile, liberando il vero principio attivo antinfiammatorio nel circolo sanguigno solo quando la molecola è ormai lontana e al sicuro dallo stomaco.
Quando Hoffmann ed Eichengrün portano entusiasti il loro barattolo pieno di acido acetilsalicilico nell'ufficio del direttore Heinrich Dreser, accade l'incredibile: Dreser lo boccia senza appello.
"Questa molecola indebolisce il cuore. Non farà mai strada." sentenzia Dreser.
Perché Dreser disprezza quel capolavoro antinfiammatorio? Perché ha gli occhi puntati su un'altra provetta uscita solo undici giorni dopo dallo stesso banco di Felix Hoffmann. Applicando esattamente la stessa tecnica di acetilazione, il 21 agosto 1897 Hoffmann aveva preso una molecola estratta dal papavero da oppio, la morfina, e le aveva agganciato ben due cappucci acetili, creando la diacetilmorfina [5]. La molecola in realtà era già stata sintetizzata una prima volta nel 1874 dal chimico inglese C. R. Alder Wright, che però l'aveva archiviata senza grande attenzione [6].
Dreser ne è incantato. Questa seconda molecola calma immediatamente le tossi dolorose tipiche della tubercolosi e dà ai pazienti una sensazione di forza ed euforia istantanea. I chimici di Elberfeld la chiamano "heroisch" (eroica) [7]. Dreser battezza la molecola Eroina (Heroin) e la fa lanciare a gran voce sul mercato da Bayer nel 1898 come "sedativo per la tosse che non crea dipendenza", un errore drammatico che si trasformerà in una delle peggiori crisi di tossicodipendenza della storia occidentale.
Fu solo l'insistenza di Arthur Eichengrün, sempre secondo il suo racconto del 1949, che decise di violare i protocolli aziendali portando segretamente i campioni della prima molecola (l'acido acetilsalicilico) ai medici di Berlino per provarli sui pazienti veri, a ribaltare la storia. I risultati sui malati furono strepitosi: febbri e dolori svaniti in poche ore, senza ulcere gastriche. Dreser fu costretto a fare marcia indietro e ad accettare la nuova molecola.
Serviva un nome che il pubblico potesse pronunciare in ogni lingua, breve e indimenticabile. Nel gennaio 1899 arrivò il battesimo di quella che sarebbe diventato il farmaco più iconico della Bayer:
"A": per il gruppo Acetile, la chiave magica della tollerabilità gastrica. "SPIR": dal latino Spiraea ulmaria (la regina dei prati), una pianta floreale da cui i chimici ottenevano un acido identico all'acido salicilico del salice (noto in tedesco come Spirsäure, "acido spirico"). "INA": il classico suffisso che la scienza ottocentesca usava per le sostanze cristalline pure (come chinina, morfina, stricnina)[9].
Il 6 marzo 1899 il marchio Aspirina® fu registrato ufficialmente nel registro dei marchi dell'Ufficio Brevetti imperiale tedesco.
All'inizio veniva venduta alle farmacie in sacchetti in polvere, misurata a mano dal farmacista. Già l'anno successivo, nel 1900, arrivò la compressa bianca e tonda [10][11] che tutti noi conosciamo. Il marchio a forma di croce che oggi associamo a quelle compresse, la Croce Bayer, arrivò solo più tardi: registrato nel 1904, cominciò a essere impresso sulle compresse a partire dal 1910, come misura anticontraffazione [10].
Il successo del farmaco fu stratosferico, fruttando ricchezze incalcolabili e cambiando per sempre la quotidianità del dolore umano. Eppure per cinquant'anni si narrò una storia a metà.
Durante il Terzo Reich, il nome di Arthur Eichengrün venne metodicamente cancellato dai manuali di storia della chimica tedesca perché ebreo, lasciando tutto l'alloro simbolico al solo Felix Hoffmann, di pura razza ariana secondo il regime. Eichengrün passò gli ultimi 14 mesi della Seconda Guerra Mondiale prigioniero nel campo di concentramento di Theresienstadt [6][13]. Sopravvissuto alla Shoah, pubblicò nel 1949, poche settimane prima di morire, un articolo scientifico su Die Pharmazie in cui rivendicò, di aver diretto lui stesso Hoffmann verso la sintesi dell'acido acetilsalicilico, e di aver salvato la molecola dall'oblio a cui l'aveva condannata Dreser.
Oggi gli storici della scienza e dell'industria considerano l'Aspirina il frutto indivisibile di quelle tre menti: l'abilità manuale del figlio di un malato di artrite (Hoffmann), l'audacia di un genio ebreo cancellato per decenni (Eichengrün) e persino l'ambiziosa cecità di un direttore che preferiva l'Eroina (Dreser).
Riferimenti
[1] E. Stone, "An Account of the Success of the Bark of the Willow in the Cure of Agues," Philosophical Transactions of the Royal Society, vol. 53, 1763, pp. 195–200.
[2] The Royal Society, "Letter, 'Of willow-bark in ague' from Edward Stone to George Parker," 25 aprile 1763, Royal Society Archives, Londra.
[3] W. Sneader, "The Discovery of Aspirin: A Reappraisal," British Medical Journal, vol. 321, n. 7276, 2000, pp. 1591–1594.
[4] Deutsches Patent- und Markenamt (DPMA), pagina storica "Aspirin,".
[5] ChemistryViews, "Who Was the First to Synthesize This Molecule?," dicembre 2024.
[6] Encyclopedia.com, voce "Hoffmann, Felix."
[7] University of Bristol, "Molecule of the Month: Heroin," P. May e M. Sadeghi, marzo 2023.
[8] Wikipedia (EN), voce "Charles Romley Alder Wright."
[9] Etymonline, voci "aspirin" e "heroin."
[10] Bayer AG, "The Bayer Cross – Logo and Landmark,".
[11] Smithsonian National Museum of American History, scheda oggetto "Bayer-Tablets of Aspirin."
[12] Deutsches Ärzteblatt, "Wie vor 125 Jahren Aspirin entdeckt wurde," 2022.
[13] Universität Münster, MediBib, "Heute vor 125 Jahren: Aspirin wird zum Patent angemeldet."
