HOT THIS WEEK IN FARMACEUTICA YOUNGER N.125
Silvia Vernotico
Nel 2018, la N-nitrosodimetilammina (NDMA), una impurezza derivata dal processo chimico di sintesi di API (principi attivi) è stata rilevata in una classe di farmaci per il trattamento della pressione sanguigna noti come sartani. Ciò ha portato a richiami dal mercato dei prodotti e ad una revisione normativa, che ha fissato nuovi rigorosi requisiti di produzione per questi medicinali. Poco dopo, è stata rilevata la stessa impurezza in lotti di ranitidina, un farmaco usato per il trattamento di bruciori e ulcere dello stomaco. Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avviato una revisione in merito.
I titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di tutti i medicinali per uso umano contenenti API sintetizzati chimicamente dovranno collaborare con i produttori dei loro API e dei prodotti finiti al fine di valutare il rischio di presenza di nitrosammine nei loro prodotti e adottare adeguate misure di attenuazione dei rischi associati.
L'NDMA appartiene alla classe delle nitrosammine, composti chimici classificati come probabili agenti cancerogeni per l'uomo sulla base di studi effettuati sugli animali. Esiste un rischio molto basso che le impurità di nitrosamina ai livelli rilevati nei medicinali incriminati possano causare il cancro nell'uomo.
L'EMA ha chiesto ai titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio di adottare misure precauzionali per mitigare il rischio di formazione o presenza di nitrosamina durante la produzione di tutti i medicinali contenenti sostanze attive sintetizzate chimicamente.
L'EMA e le autorità nazionali competenti continuano a monitorare la presenza di impurità di nitrosamina nei medicinali, in collaborazione con autorità di regolamentazione al di fuori dell'Unione Europea (UE), e lavoreranno con i titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio per trovare soluzioni rapide per affrontare qualsiasi risultato negativo.
Nel settembre 2019 l'EMA ha avviato una revisione ai sensi dell'articolo 5, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 726/2004 per fornire indicazioni ai titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio su come evitare la presenza di impurità di nitrosamina nei medicinali per uso umano. Nell'ambito di questa revisione, il CHMP ha richiesto ai titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio di medicinali per uso umano contenenti sostanze attive sintetizzate chimicamente di rivedere i loro medicinali per la possibile presenza di nitrosammine e testare tutti i prodotti a rischio.
I titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio devono attenersi alla seguente procedura che segue un flusso diviso in tre fasi:
Fase 1: condurre una valutazione del rischio per identificare i prodotti con un potenziale rischio di produrre nel loro processo di sintesi come impurezza la N-nitrosamina o tramite contaminazione crociata e riferire i risultati entro il 26 marzo 2020.
Fase 2: eseguire ulteriori test di conferma sui prodotti identificati come a rischio di formazione di N-nitrosamina o tramite contaminazione crociata e riferire al più presto possibile la presenza confermata di nitrosammine.
Fase 3: richiedere eventuali modifiche necessarie al processo di produzione risultanti da questa revisione.
Ciascuna fase deve essere sottoscritta ed inviata, mediante dei moduli forniti sul portale all'Agenzia Europea dai titolari dell’autorizzazione al commercio dei farmaci.
L'EMA ha previsto una tempistica per il completamento di queste valutazioni fissata per il 26 settembre 2022. Questa data potrebbe essere piu breve in caso di risultati che indicano un rischio più elevato per la salute pubblica.
L'EMA ha pubblicato un documento dal titolo Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” per i titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio che stanno attualmente rivedendo i loro medicinali per la possibile presenza di nitrosammine. Il documento elenca le potenziali fonti di contaminazione da nitrosamina finora identificate. Queste informazioni sono state fornite dall'Agenzia per supportare le aziende nella revisione dei loro processi di produzione.
Le potenziali fonti di impurità di nitrosamina attualmente identificate sono state elencate in questo documento e sono riportate di seguito:
Uso di nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti, in presenza di ammine secondarie, terziarie o sali di ammonio quaternario all'interno delle stesse o diverse fasi del processo.
Uso di nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti, in combinazione con reagenti, solventi e catalizzatori, che sono sensibili alla degradazione delle ammine secondarie o terziarie, all'interno delle stesse o diverse fasi del processo.
Uso di materie prime contaminate nel processo di produzione API (ad esempio solventi, reagenti e catalizzatori).
Uso di materiali di recupero (ad esempio solventi, reagenti e catalizzatori), compreso il recupero esternalizzato a terzi che non sono a conoscenza dei materiali che stanno elaborando e processi di recupero effettuati in apparecchiature non dedicate.
Utilizzo di materiali di partenza e prodotti intermedi contaminati forniti dai fornitori.
Contaminazioni crociate dovute a processi diversi che si svolgono sulla stessa linea e correlate ad errori dell'operatore così come a inadeguate separazioni di fase.
Processi di degradazione di materie prime, sostanze intermedie e sostanze farmaceutiche, comprese quelle indotte dalla reattività intrinseca in combinazione con il residuo di nitrito di sodio (NaNO2) o altri agenti nitrosanti. Ciò potrebbe verificarsi potenzialmente anche durante la formulazione o lo stoccaggio del prodotto finito.
Utilizzo di determinati materiali di imballaggio. La contaminazione da nitrosamina è stata osservata in un prodotto finito conservato in blister. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ha ipotizzato che la pellicola protettiva contenente il primer per stampa nitrocellulosica possa reagire con le ammine nell'inchiostro di stampa per generare nitrosammine, che verrebbero trasferite al prodotto nel processo di confezionamento.
Nel corso delle ultime settimane, la FDA ha studiato dal suo canto l’impurezza N-nitrosodimetilammina (NDMA) nei farmaci contenenti ranitidina, comunemente noti con il marchio Zantac.
L'Agenzia statunitense ha testato numerosi prodotti contenenti ranitidina e ha pubblicato sul sito ufficiale un riepilogo dei risultati condotti ad oggi. Attraverso i test finora condotti l’Agenzia ha dichiarato di aver trovato livelli di NDMA nella ranitidina simili ai livelli a cui una persona sarebbe esposta se avesse mangiato cibi comuni come carni grigliate o affumicate. Altri test sono stati condotti per simulare cosa succede alla ranitidina all’interno dell’ambiente acido dello stomaco e nell’intestino tenue e i risultati hanno mostrato che l'NDMA non si forma all’interno dello stomaco, ne nell'intestino tenue. Tuttavia, ulteriori studi dovranno essere condotti per testare i farmaci nel corpo umano nel tentativo di capire fino in fondo se la ranitidina una volta ingerita possa portare alla formazione di NDMA.
L'assunzione accettabile calcolata per NDMA nei farmaci si basa sui metodi descritti nella valutazione ICH Guidance M7 (R1) del 2018 e controllo delle impurità reattive (mutagene) del DNA nei prodotti farmaceutici per limitare il potenziale rischio cancerogeno. Qualora i produttori di ranitidina e nizatidina rilevino livelli di NDMA superiori ai limiti accettabili (96 nanogrammi al giorno o 0,32 ppm), dovranno provvedere volontariamente al richiamo dal mercato dei farmaci in questione.
La FDA ha chiesto, in questa ultima nota pubblicata sul sito ufficiale, ai produttori di continuare a condurre test di laboratorio per esaminare i livelli di NDMA nella ranitidina e nella nizatidina, nonché di inviare campioni alla FDA per essere testati.
La FDA sta tutt’ora lavorando con i produttori per capire la vera fonte di NDMA presente nei farmaci.
