GMP - Capitolo 4

Pubblicato il 15 Settembre 2019 - Lettura in 16 min.

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Capitolo 4 - Documentazione

Principi

Una buona documentazione costituisce una parte fondamentale del sistema di Assicurazione Qualità, indispensabile per operare in conformità con i requisiti GMP. Le diverse tipologie di documenti e supporti utilizzati devono essere definiti in modo completo nel Sistema di Gestione della Qualità del produttore. La documentazione potrà esistere in diverse forme, tra cui cartacea, elettronica o fotografica. L’obiettivo principale del sistema documentale utilizzato deve essere quello di definire, controllare, monitorare e registrare tutte le attività che direttamente o indirettamente hanno impatto su tutti gli aspetti della qualità del medicinale. Il Sistema di Gestione della Qualità deve includere istruzioni sufficientemente dettagliate per facilitare la comprensione dei requisiti, oltre che fornire un’adeguata registrazione dei diversi processi e la valutazione delle osservazioni, in modo da dimostrare la costante applicazione dei requisiti GMP.

Esistono due tipi principali di documentazione utilizzata per gestire e registrare la conformità alle GMP: istruzioni (disposizioni, requisiti) e records/reports. È necessario applicare buone pratiche di documentazione adeguate al tipo di documento.

Dovrebbero essere implementati controlli adeguati per garantire l’accuratezza, l’integrità, la disponibilità e la leggibilità dei documenti. I documenti che riguardano le istruzioni operative devono essere privi di errori e disponibili in forma scritta. Il termine “scritto” significa registrato o documentato su supporti dai quali i dati devono essere resi in una forma leggibile dall’uomo.

**Documentazione GMP necessaria (per tipologia): **

Site Master File: documento che descrive le attività del produttore relative allle GMP.

_Tipi di istruzioni (disposizioni o requisiti): _

Specifiche: descrivono in dettaglio i requisiti a cui i prodotti o materiali utilizzati o ottenuti durante la fabbricazione devono essere conformi. Essi servono come base per la valutazione della qualità.

**Formule di produzione e istruzioni per il processo di produzione, per il confezionamento e per le analisi: **forniscono il dettaglio di tutte le materie prime, attrezzature e sistemi informatici (se presenti) da utilizzare e descrivono nello specifico tutte le istruzioni per il processo di produzione, il confezionamento, il campionamento e le analisi. Dovranno essere indicati inoltre i controlli di processo e le tecnologie di processo analitiche qualora rilevanti, unitamente ai criteri di accettazione.

Procedure: (altrimenti note come Procedure Operative Standard, o SOP), danno direttive per l’esecuzione di determinate operazioni.

Protocolli: danno istruzioni per l’esecuzione e la registrazione di determinate operazioni.

**Technical Agreements: **sono accordi sottoscritti tra il committente e il fornitore che definiscono i termini di una attività affidata in conto terzi.

_Tipi di Record/Report: _

Record: forniscono la prova delle diverse azioni intraprese per dimostrare la conformità alle istruzioni, per es. attività, eventi, indagini, e nel caso della fabbricazione di lotti, la storia di ogni lotto di prodotto, compresa la sua distribuzione. Le registrazioni comprendono i dati grezzi (raw data) utilizzati per generare altri record. Per dati registrati con sistemi informatici gli utenti autorizzati dovranno definire quali dati devono essere utilizzati come dati grezzi. Devono essere definiti come dati grezzi almeno tutti i dati su cui si basano le decisioni che riguardano la qualità.

Certificati di Analisi: forniscono una sintesi dei risultati delle analisi effettuate su campioni di prodotti o materiali (1) unitamente alla valutazione di conformità rispetto a quanto dichiarato in specifica.

Report: documenti che contengono la descrizione dello svolgimento di particolari esercizi, progetti o indagini, unitamente ai risultati, alle conclusioni e alle raccomandazioni.

**Generazione e Controllo della Documentazione **

4.1 Tutti i tipi di documentazione devono essere definiti e rispettati. I requisiti si applicano allo stesso modo ai documenti in tutti i possibili tipi di supporti. I sistemi complessi devono essere conosciuti, ben documentati, convalidati e per essi devono essere messi in piedi adeguati controlli. Molti documenti (istruzioni e/o record) possono esistere in forme ibride, per es. alcuni dati possono essere in formato elettronico e altri cartaceo. Sia per i sistemi ibridi, sia per quelli omogenei devono essere definite le relazioni e le misure di controllo per i documenti originali, le copie ufficiali, la gestione dei dati e delle registrazioni. Si devono attuare adeguate verifiche per la documentazione in formato elettronico come modelli, moduli e documenti master. Devono essere messi in atto adeguati controlli per assicurare l’integrità dei documenti durante tutto il periodo della loro conservazione.

4.2 I documenti devono essere definiti, preparati, controllati e distribuiti con cura. Essi devono soddisfare le relative sezioni del dossier delle specifiche di prodotto, dei dossier delle Autorizzazioni alla Fabbricazione e alla Immissione in Commercio, a seconda dei casi. La riproduzione dei documenti di lavoro da documenti originali deve essere tale da non consentire che il processo di riproduzione introduca errori.

4.3 I documenti che contengono le istruzioni devono essere approvati, firmati e datati da persone competenti ed autorizzate. Il contenuto non deve essere ambiguo e i documenti devono essere univocamente identificabili. Deve essere definita la data per la loro entrata in vigore.

4.4 I documenti contenenti istruzioni deveono essere predisposti in modo ordinato ed agevole da verificare. Lo stile e il linguaggio utilizzati devono essere adeguati per l’uso cui sono destinati. Le Procedure Operative Standard, le Istruzioni di Lavoro e i Metodi devono essere redatti utilizzando una forma imperativa.

4.5 I documenti che fanno parte del Sistema di Gestione della Qualità devono essere regolarmente riesaminati e tenuti aggiornati.

4.6 I documenti non devono essere scritti a mano; sebbene, quando i documenti richiedano l’inserimento di dati manualmente, deve essere previsto un sufficiente spazio per tale scopo.

**Buone Pratiche di Documentazione **

4.7 La compilazione manuale di documenti deve essere fatta con una scrittura chiara, leggibile ed indelebile.

4.8 I documenti devono essere redatti o compilati al momento in cui si svolgono le singole operazioni, così da tenere traccia di tutte le attività significative riguardanti la fabbricazione di medicinali.

4.9 Eventuali modifiche a dati o note registrate su un documento devono essere firmate e datate; le modifiche devono consentire di leggere le informazioni originalmente riportate. Quando appropriato, si dovrà registrare anche il motivo della modifica.

**Conservazione dei documenti **

4.10 E’ necessario che sia chiaramente definita a quale attività di produzione si riferisce un determinato record e dove questo è situato. Adeguati controlli di sicurezza devono essere messi in atto per assicurare l’integrità del documento durante tutto il suo periodo di conservazione e convalidati quando appropriato.

4.11 Requisiti specifici devono essere applicati alla documentazione di lotti che deve essere conservata per un anno dopo la data di scadenza del lotto a cui si riferisce o almeno cinque anni dopo la certificazione del lotto da parte della Persona Qualificata, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Per gli Investigational Medicinal Product (farmaci per sperimentazioni cliniche), la documentazione del lotto deve essere conservata per almeno cinque anni dopo il completamento o la formale interruzione dell’ultima sperimentazione clinica in cui il lotto è stato utilizzato. Altri requisiti per la conservazione della documentazione potranno essere descritti nella normativa in relazione alla specifica tipologia di prodotto (ad es. Medicinali per Terapie Avanzate) e specificare un periodo di conservazione più lungo da applicare a determinati documenti.

4.12 Per altri tipi di documentazione, il periodo di conservazione dipenderà dalle specifiche attività per le quali tali documenti sono utilizzati. La documentazione critica, inclusi i dati grezzi (per es. quelli utilizzati per convalide o studi di stabilità), a supporto delle informazioni presenti nell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve essere conservata fino a quando l’autorizzazione resta in vigore. Può essere considerato accettabile eliminare alcuni documenti (ad es. i dati grezzi a supporto di rapporti di convalida o di stabilità), nel caso in cui i dati in essi contenuti siano stati sostituiti da una serie completa di nuovi dati. Tale eliminazione di documenti deve essere giustificata e deve tener conto dei requisiti di conservazione della documentazione del lotto; ad es., nel caso di dati di convalida di processo, i dati grezzi di supporto devono essere conservati per un periodo lungo almeno quanto quello di conservazione della documentazione dei lotti il cui rilascio sia stata supportato sulla base di tale esercizio di convalida.

La sezione seguente fornisce alcuni esempi dei documenti richiesti. ll sistema di gestione della qualità deve descrivere tutti i documenti necessari per garantire la qualità del prodotto e la sicurezza del paziente.

**Specifiche **

4.13 Per materie prime, materiali di confezionamento e per prodotti finiti si deve disporre di specifiche appropriatamente autorizzate e datate.

**Specifiche di materie prime e di materiali di confezionamento **

4.14 Le specifiche delle materie prime e dei materiali di confezionamento primario o stampato devono comprendere o fare riferimento a seconda dei casi:

a) una descrizione dei materiali, incluso:

- la denominazione attribuita ed il riferimento al codice interno;

- eventuali riferimenti a monografie di Farmacopea;

- i fornitori approvati e, se necessario, il fabbricante originale dei materiali;

- un campione dei materiali stampati;

b) Indicazioni per il campionamento e le analisi da effettuare;

c) Requisiti qualitativi e quantitativi ed i relativi limiti di accettazione;

d) Condizioni e precauzioni per lo stoccaggio;

e) Il periodo massimo di conservazione in magazzino prima che occorra riesaminarli.

Specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi

4.15 Le specifiche dei prodotti semilavorati e sfusi sono necessarie per le fasi critiche di lavorazione e nel caso in cui questi siano acquistati o inviati. Le specifiche devono essere simili a quelle delle materie prime o a quelle dei prodotti finiti, a seconda dei casi.

**Specifiche per i prodotti finiti **

4.16 Le specifiche dei prodotti finiti devono comprendere o fare riferimento a:

a) il nome dato al prodotto e se applicabile il suo codice specifico;

b) la formula;

c) una descrizione della forma farmaceutica e dei dettagli del packaging;

d) istruzioni in materia di campionamento e analisi;

e) i requisiti qualitativi e quantitativi, e relativi valori di accettazione;

f) le condizioni di stoccaggio e le precauzioni da rispettare, se applicabile;

g) il periodo di validità (shelf-life).

Formula di fabbricazione ed istruzioni per il processo di produzione

Devono essere definite una Formula di Fabbricazione e le Istruzioni di Lavorazione scritte ed approvate per ogni prodotto e dimensione di lotto da produrre.

4.17 La Formula di Fabbricazione deve includere:

a) la denominazione del prodotto completa di un codice di riferimento secondo le specifiche del prodotto stesso;

b) una descrizione della forma farmaceutica, e l’indicazione del dosaggio del prodotto e delle dimensioni del lotto di fabbricazione;

c) un elenco di tutte le materie prime che riporti per ciascuna di esse la denominazione e la quantità da impiegare; le sostanze che durante il processo di produzione potranno scomparire devono essere esplicitamente menzionate;

d) l’indicazione della resa finale prevista con i relativi limiti di accettazione ed, eventualmente, le rese intermedie delle varie fasi di lavorazione, laddove applicabile.

4.18 Le Istruzioni per la Produzione devono contenere:

a) l’indicazione dei locali di produzione e delle principali attrezzature da impiegare;

b) i metodi (o un riferimento ad essi) da adottare per preparare le apparecchiature fondamentali (ad es.: pulizia, montaggio, taratura, sterilizzazione);

c) la verifica che le apparecchiature e la zona di lavorazione siano pulite e sgombre da qualsiasi prodotto, materiale e documento precedentemente utilizzato che non sia necessario per l’operazione da effettuare, e la verifica che l’apparecchiatura sia pulita e pronta all’uso;

d) istruzioni particolareggiate per ogni singola fase del processo di produzione [ad es.: verifica dei materiali, trattamenti preliminari, sequenza dell’aggiunta delle sostanze, parametri critici di processo (ad es. tempi di miscelazione, temperature)];

e) istruzioni relative ai controlli durante il processo ed ai rispettivi valori limite;

f) all’occorrenza, i requisiti per lo stoccaggio dei prodotti sfusi tra cui le indicazioni riguardanti il recipiente, l’etichettatura ed eventuali condizioni di stoccaggio particolari.

g) ogni altra particolare precauzione da adottare.

Istruzioni di Confezionamento

4.19 Istruzioni di confezionamento approvate per ogni prodotto, ogni dimensione e tipo di confezione devono essere definite. Tali istruzioni devono di norma comprendere i seguenti aspetti o fare riferimento ad essi:

a) nome del prodotto, incluso il numero di lotto del bulk e del prodotto finito;

b) descrizione della relativa forma farmaceutica ed eventualmente del dosaggio;

c) dimensioni della confezione espresse con il numero di unità, il peso o il volume del prodotto ivi contenuto;

d) un elenco completo di tutti i materiali di confezionamento necessari per un lotto di dimensioni standard, compresi la quantità, le dimensioni ed i tipi nonché i numeri di codice o di riferimento che individuano le specifiche di ciascuno di essi;

e) all’occorrenza un campione o una riproduzione dei materiali di confezionamento stampati utilizzati per quel prodotto inclusi esempi che indichino dove apporre i riferimenti relativi al numero di lotto e al periodo di validità del prodotto;

f) la verifica che le apparecchiature e la zona di lavorazione siano pulite e sgombre da qualsiasi prodotto, materiale e documento precedentemente utilizzato che non sia necessario per l’operazione di confezionamento da effettuare (pulizia della linea), e la verifica che l’apparecchiatura sia pulita e pronta all’uso;

g) le particolari precauzioni da adottare, tra cui un accurato esame dell’area e delle attrezzature per accertare che la linea di produzione sia sgombra prima dell’inizio delle operazioni;

h) una descrizione delle operazioni di confezionamento, incluse le operazioni sussidiarie di rilievo, e delle attrezzature utilizzate a tale scopo;

i) dettagli dei controlli durante la produzione ed istruzioni sul campionamento e sui limiti di accettazione.

**Record di lavorazione del lotto **

4.20 Per ogni lotto prodotto andrà redatto un rendiconto di lavorazione che riprenda le parti salienti della formula di fabbricazione e delle istruzioni di lavorazione in vigore al momento. Tale rendiconto deve contenere le seguenti informazioni:

a) denominazione del prodotto e numero di lotto;

b) data e orari di inizio, delle principali fasi intermedie e del completamento della produzione;

c) identificazione (sigla) dell’operatore/i che ha eseguito le fasi importanti della produzione ed all’occorrenza il nome della persona che ha verificato ciascuna di queste operazioni;

d) il numero del lotto e/o il numero del controllo analitico nonché la quantità delle materie prime effettivamente pesata (incluso il numero del lotto ed eventualmente la quantità di ciascun materiale recuperato o riprocessato che sia stato aggiunto);

e) operazioni od eventi significativi del processo di produzione e principali apparecchiature utilizzate;

f) documentazione dei controlli di processo con la sigla della persona o delle persone che li hanno effettuati e i risultati ottenuti;

g) la resa di prodotto ottenuta nelle varie fasi della fabbricazione pertinenti;

h) note relative a particolari problemi, compresi i dettagli (corredati di autorizzazione scritta) di eventuali scostamenti dalla formula di fabbricazione e dalle istruzioni del processo di produzione;

i) l’approvazione da parte della persona responsabile delle operazioni del processo.

Nota: Qualora il processo convalidato sia monitorato e controllato in continuo, i record generati automaticamente potranno essere limitati ad un rapporto riepilogativo di conformità e ad un rapporto delle deviazioni e fuori specifica (OOS).

Record di confezionamento del lotto

4.21 Un record di confezionamento del lotto deve essere tenuto per ogni Batch o per ogni parte del Batch processato. Il documento deve riprendere le varie parti delle Istruzioni di confezionamento.

Il record di confezionamento del batch deve contenere le seguenti Informazioni:

a) Il numero di lotto e nome del prodotto;

b) data ed orario delle operazioni di confezionamento;

c) identificazione (sigla) dell’operatore/i che ha eseguito le fasi importanti della produzione ed all’occorrenza il nome della persona che ha verificato ciascuna di queste operazioni;

d) documentazione delle verifiche per l’identificazione e la conformità alle istruzioni per il confezionamento, compresi i risultati dei controlli durante il processo (in process control);

e) dettagli delle operazioni di confezionamento svolte, compresi i riferimenti alle attrezzature ed alle linee di confezionamento utilizzate;

f) quando possibile campioni del materiale di confezionamento stampato impiegato, inclusi esempi del codice del lotto di produzione, della data di scadenza e di eventuali sovrastampe aggiuntive;

g) nota degli eventuali problemi particolari che sI sono presentati compresi i dettagli relativi ad eventuali deviazioni dalle istruzioni di confezionamento con l’autorizzazione scritta rilasciata a tale scopo da una persona abilitata;

h) quantitativi e numero di riferimento o di identificazione di tutti i materiali di confezionamento stampati e dei prodotti sfusi consegnati al reparto, utilizzati, distrutti o rinviati al magazzino nonché il quantitativo di prodotto ottenuto, in modo da consentire un’adeguata riconciliazione. Nel caso in cui si utilizzino, durante le fasi di confezionamento, affidabili controlli elettronici sulla linea, è giustificato non includere nel rendiconto tale informazione.

i) l’approvazione da parte del responsabile per le operazioni di confezionamento.

**Procedure e registrazioni **

_Entrata merce _

4.22 Devono essere previste procedure scritte e documenti per ricevere ogni fornitura di ogni materia prima (inclusi prodotti sfusi, semilavorati o finiti), materiali di confezionamento primario, secondario e stampati.

4.23 I documenti di ricevimento devono includere:

a) la denominazione del materiale che figura sulla nota di consegna e sui container;

b) la denominazione e/o il codice specifici interni dell’azienda per tale materiale (qualora differiscano da quelli precedenti);

c) la data di ricevimento;

d) il nome del fornitore e del produttore;

e) il numero del lotto o il numero di riferimento apposto dal produttore;

f) la quantità complessiva ed il numero di container ricevuti;

g) il numero di lotto assegnato al momento del ricevimento;

h) eventuali commenti.

4.24 A seconda dei casi devono essere previste procedure scritte per l’etichettatura interna, la quarantena e lo stoccaggio delle materie prime, dei materiali di confezionamento e degli altri materiali.

**Campionamento **

4.25 Per il campionamento devono essere previste procedure scritte in cui siano specificati i metodi e le attrezzature da impiegare, le quantità da prelevare ed eventuali accorgimenti per evitare la contaminazione del materiale o qualunque deterioramento della sua qualità.

Analisi

4.26 Per le analisi sui materiali e sui prodotti nelle varie fasi della fabbricazione devono essere previste procedure scritte che descrivano i metodi e le attrezzature da impiegare. Le prove eseguite devono essere documentate.

Altro

4.27 Si devono prevedere procedure scritte per l’approvazione o il rifiuto dei materiali o dei prodotti, in particolare per l’approvazione all’immissione in commercio del prodotto finito rilasciata dalle Persone Qualificate. Tutti i record devono essere accessibili alla Persona/e Qualificata/e. Deve essere messo in atto un sistema in grado di indicare speciali osservazioni o ogni cambiamento nei dati critici.

4.28 Per la distribuzione del singolo lotto di un prodotto deve essere redatto un documento in modo da agevolare all’occorrenza il richiamo del lotto stesso.

4.29 All’occorrenza devono essere previste politiche aziendali, procedure, protocolli e record scritti con le relative documentazioni per gli interventi compiuti o le conclusioni raggiunte, in merito a:

- convalida e qualifica di processi, apparecchiature e sistemi;

- montaggio e taratura delle attrezzature;

- trasferimento tecnologico (Technology Transfer)

- manutenzione, pulizia e disinfezione;

- questioni relative al personale tra cui lista delle firme, addestramento e formazione in GMP e aspetti tecnici, abbigliamento di lavoro, igiene e verifica dell’efficacia di addestramento e formazione;

- controllo dell’ambiente;

- disinfestazione (pest control);

- reclami;

- ritiri del prodotto;

- resi;

- change control (cambi);

- indagini a seguito di deviazioni e non conformità;

- verifiche interne sul sistema di qualità e sulla conformità alle GMP;

- Riassunto dei record ove appropriato (ad es. Product Quality Review);

- Audit dei fornitori.

4.30 Per le più importanti apparecchiature di fabbricazione e di controllo devono essere disponibili chiare istruzioni per l’uso.

4.31 Per le principali apparecchiature di analisi e produzione e per le aree d’importanza fondamentale in cui il prodotto è stato processato devono essere preparati dei registri (Logbook) in cui devono essere riportati in ordine cronologico, a seconda dei casi, ogni utilizzo dell’area, l’apparecchiatura/metodo, le tarature, gli interventi di manutenzione, la pulizia o riparazione con le rispettive date e il nome delle persone che hanno compiuto queste operazioni.

4.32 Deve essere conservato un inventario dei documenti che fanno parte del Sistema di Gestione della Qualità.

(1) In alternativa la certificazione può essere basata, completamente o in parte, sulla valutazione dei dati in tempo reale (riassunti e rapporti sulle deviazioni) del lotto ottenuto da Tecnologia Analitica di Processo (PAT), o dei parametri secondo il dossier di Autorizzazione all’Immissione in Commercio approvato.

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